Лечение рака в утренние часы приносит больше пользы
Ученые давно установили, что наша жизнь во многом определяется циркадными ритмами – внутренними биологическими часами, которые определяют функционирование организма. Мы просыпаемся, когда светло, а засыпаем, когда темно; работаем и едим днем, отдыхаем – ночью. Циркадные ритмы влияют в организме буквально на все, в том числе, на поведение иммунных клеток и их реакцию на лечение. Можно ли повысить эффективность лечения, если подстроить его под биоритмы? Новое исследование доказало, что в случае с раком легких это работает: если давать пациентам препараты с утра, они лучше реагируют на лечение и быстрее идет на поправку.
тестовый баннер под заглавное изображение
Китайские ученые провели рандомизированное исследование с участием 210 пациентов с запущенным не мелкоклеточным раком легких, которые ранее не получали никакого лечения. Его результаты опубликованы в научном журнале Nature Medicin. Авторам удалось доказать, что успех лечения рака зависит от того, в какое время пациентам вводят лекарство. У пациентов, которым давали до 15 часов, выживаемость была в 2 (!) раза лучше, чем у тех, кому давали ровно то же лечение, но уже после 15.
Участники были распределены на две группы: первая получала иммунохимиотерапию (т. н. ингибиторы контрольных точек – пембролизумаб или синтилимб), с утра и до 15 часов (ранняя группа), а вторая – после 15 часолв (поздняя группа) на протяжении четырех циклов лечения. Суть препаратов иммунотерапии в том, что это они «будят» иммунную систему, которую болезнь вводит в состояние сна и слепоты – она просто перестает видеть опухолевые клетки. «Опухолевые клетки научаются производить особые тормозные белки, которые в норме синтезируются здоровыми клетками – например, белок под названием PD-L1. Когда иммунная Т-клетка-убийца при помощи своего белка PD-1 обнаруживает на поверхности другой клетки белок PD-L1, она не трогает эту клетку. Соответственно, опухолевые клетки, несущие на поверхности PD-L1, проскакивают мимо контроля иммунных клеток незамеченными. Пембролизумаб и синтилимб – антитела, которые связываются с Т-клеточным белком PD-1 и таким образом не дают Т-клеткам ошибочно идентифицировать раковые клетки как нормальные и запустить атаку», — поясняет ученый, биолог Ирина Якутенко.
…После наблюдения, которое длилось в среднем 28,7 месяцев, в группе раннего лечения ухудшения состояния (которое определялось как «выживаемость без прогрессирования») не наблюдалось в среднем в течение 11,3 месяцев, по сравнению с 5,7 месяцами в группе позднего лечения. Иными словами, у пациентов, получавших лечение в первой половине дня, наблюдалось более замедленное прогрессирование заболевания, чем у пациентов, получавших лечение во второй половине. Пациенты, получавшие раннюю терапию, жили в среднем 28 месяцев, а те, кому препараты вводили позже, – всего 17 месяцев. Риск смерти в группе раннего введения на любом этапе лечения был примерно на 58% ниже, чем в группе позднего введения. Показатели ответа на лечение составили 69,5% в группе раннего лечения и 56,2% – в группе позднего лечения, при этом не было выявлено существенных различий побочных эффектах.
«Кажется, что это бред: каким образом время введения препарата может влиять на его эффективность? Действительно, если мы говорим, например, о химиотерапии или о лучевой терапии, время суток, по-видимому, не имеет значения. Но ингибиторы контрольных точек относятся к иммунотерапии, то есть к той ветви лечения, которая задействует собственную иммунную систему организма. А вот как раз ее работа очень даже подчиняется циркадным ритмам», — поясняет Ирина Якутенко.
В ходе дальнейшего анализа авторы также обнаружили большее количество циркулирующих в крови CD8 Т-клеток (тип иммунных клеток) и более высокое соотношение активированных и истощенных CD8 Т-клеток в группе раннего лечения по сравнению с группой позднего лечения, что может объяснить более высокую эффективность терапии в первой группе. «T-клетки, на которые направлено лечение ингибиторами контрольных точек, в утренние часы скапливаются вокруг опухолей. По мере того, как дело движется ко второй половине дня, T-клетки постепенно переходят в системный кровоток. Соответственно, раннее введение противоопухолевых препаратов дает возможность T-клеткам атаковать бОльшее число раковых клеток», — говорит эксперт.
Авторы работы предполагают, что назначение терапии на раннее утро может предложить простой и экономически нейтральный способ улучшить стандартное лечение. И все же они признают, что необходимы дальнейшие исследования для определения долгосрочных показателей выживаемости. Они планируют изучить влияние времени введения препаратов иммунотерапии для людей с разными хронотипами, так как у вечерних и утренних хронотипов режим работы иммунной системы может отличаться. Механизмы, связывающие циркадные ритмы с эффективностью лечения пациентов, также требуют дальнейшего изучения.
Это не первая работа, которая подтверждает эффект времени введения иммунотерапии на результат. В прошлогодней статье той же группы было показано, что у пациентов с не мелкоклеточным раком легкого, которые получали иммунотерапию до 11:30, медианная выживаемость после четырех курсов составила 33 месяца, а у тех, кто получал лечение после 11:30 – только 19,5 месяца. Выживаемость без прогрессирования в утренней группе составила 11,8 месяцев против 7,2 месяцев в дневной.
Кстати, предыдущие ретроспективные исследования различных видов рака, таких как рак почки и злокачественная меланома, также указывали на то, что применение ингибиторов иммунных контрольных точек в более раннее время суток может быть более эффективным. «В случае лечения рака даже небольшое улучшение результатов, ну, например, при еще более раннем введении препаратов жаворонкам и чуть более позднем совам, может дать пациентам лишние несколько месяцев жизни. Учитывая, что мы говорим о людях с продвинутыми стадиями рака, то есть с метастазами в разных органах, это очень и очень существенно. И, кто знает, может быть, если начинать лечение раньше, можно будет добиться и полной ремиссии», — отмечает Якутенко.
Эксперт добавляет, что иммунотерапия, увы, работает не для всех видов рака: «Но для многих да. Более того, ученые активно разрабатывают средства, позволяющие усилить эффективность иммунотерапии. И хотя мы вряд ли сможем полностью избавиться от рака – ну просто потому, что он является побочным следствием деления клеток, и чем дольше мы живем, тем выше его вероятность, – но очень может быть, у нас получится существенно снизить урон от этого заболевания и дать пациентам дополнительные месяцы, а то и годы жизни».
